Cinq des transformations les plus utiles dans le domaine de la synthèse organique modern

Depuis la Seconde Guerre mondiale, l’industrie pharmaceutique a déployé des efforts considérables pour découvrir de nouvelles molécules biologiquement actives, ce qui a joué un rôle important dans l’évolution de la chimie organique de synthèse. Une créativité incroyable a mené à une avancée des connaissances dans le domaine de la chimie et à de nouvelles découvertes, dérivées d’une variété de réactions efficaces. Celles-ci ont rendu possible la synthèse de molecules complexes et multifonctionnelles.

Au cours des 25 dernières années, plusieurs scientifiques ont reçu un prix Nobel pour récompenser la découverte de méthodologies de synthèse qui ont changé la façon dont les chimistes abordent la conception des molécules. Les couplages croisés catalysés au palladium, l’hydrogénation asymétrique, l’époxydation et la métathèse des olefins ont conduit à la création de Nouvelles stratégies de synthèse. Ces stratégies ont joué un rôle crucial dans la découverte et la synthèse de la lévodopa1 , du lédipasvir, du losartan2 , de l’atorvastatine et d’autres nouveaux médicaments importants.

Malgré toutes ces avancées, la chimie organique de synthèse moderne est souvent perçue comme une discipline établie peu innovante. Même si leur role demeure le fondement de la découverte et du développement de nouveaux médicaments, les efforts de recherche et de développement se sont concentrés sur d’autres domaines3, 4, 5, principalement celui du point de liaison entre la biologie et la chimie. Vues sous cet angle, les strategies relatives à la chimie ont clairement évolué depuis la fin des années 1900.

Dean G. Brown et Jonas Boström6 ont analysé la documentation sur la chimie médicinale de 1984 et de 2014 et ont constaté qu’un nombre limité de reactions prédominait dans le domaine de la chimie. À quelques exceptions près, les reactions les plus courantes en 1984 étaient encore utilisées en 2014. Le couplage croisé carbone-carbone était le seul nouveau venu, et les seuls autres changements importants étaient l’augmentation du nombre de formations de liaisons amides et la diminution de la synthèse hétérocyclique

Les cinq réactions les plus fréquentes, qui sont présentes dans plus de la moitié des références analysées, sont les suivantes :/p>

  • • La substitution nucléophile aromatique; • L’alkylation des amines ou la substitution nucléophile des halogénures d’alkyle; • La protection et la déprotection des amines; • La synthèse des amides; • Le couplage croisé carbone-carbone.

La substitution nucléophile aromatique et la substitution nucléophile des halogénures d’alkyle sont des transformations chimiques dites historiques. Elles sont reconnues, robustes et efficaces. La première est utilisée depuis le début des années 1950 et est la méthode de choix pour fonctionnaliser les composés aryliques. Cependant, elle est en voie d’être remplacée par une réaction plus robuste, le couplage carbone-azote catalysé au palladium de Buchwald-Hartwig, lors de la synthèse d’amines aromatiques.

La deuxième réaction, l’alkylation des amines, est encore un outil fundamental pour les chimistes spécialistes de la synthèse, même si elle libère de l’halogénure, une substance nocive pour l’environnement. De plus, cette réaction se produit à des temperatures relativement élevées.

Comme la fonction amine des molecules bioactives est fréquente, les réactions de protection et de déprotection des amines sont très répandues en chimie de synthèse. La méthode privilégiée est la formation de carbamate à taux de conversion modéré ou élevé, qui résulte d’une réaction entre l’amine et le groupe de protection BOC (tert-butyloxycarbonyle) compose chimiquement de dicarbonate de di-tertbutyle (Boc2O). La déprotection de l’amine protégée est une simple hydrolyse du carbamate qui a lieu dans des conditions acides.

Ces trois premières réactions n’ont pas été modifiées. Leur simplicité, leur robustesse et la grande portée de leurs substrats en font des réactions extrêmement pratiques qui offrent la flexibilité nécessaire à la synthèse de composés multifonctionnels.

La quatrième réaction, la synthèse d’amide, est basée sur une réaction éprouvée : la réaction de Schotten- Baumann, ou acylation de l’amine par le chlorure d’acyle. Elle se produit rapidement et entraîne une conversion élevée à température ambiante, mais est affectée par l’instabilité des chlorures d’acyle, par les dangers liés à leur décomposition et par la libération d’un sous-produit de l’acide chlorhydrique.

Les progrès réalisés dans le domaine de la synthèse des peptides ont permis de remédier à cette instabilité et ont mené à une mise à jour importante de ce domaine. L’utilisation de carbodiimides et, plus récemment, d’hydroxybenzotriazole, d’aminium/uronium ou de sels de phosphonium pour générer des esters intermédiaires hautement activés a complètement remplacé l’utilisation de chlorures d’acyle et de la réaction de Schotten-Baumann.

La cinquième et dernière réaction permet de contrer une difficulté du domaine de la synthèse organique : la formation de liaisons carbone-carbone. Le couplage croisé carbone-carbone, la plus récente des réactions, est l’une des plus grandes révolutions de la chimie organique. Ce couplage s’est rapidement répandu dans le domaine de la synthèse de chimie fine. La découverte d’Akira Suzuki, d’Ei- Ichi Neghishi et de Richard Heck a été récompensée par le prix Nobel de chimie en 2010.

Parmi les différents types de couplages croisés, la réaction de Suzuki-Miyaura7, généralement appelée le « couplage Suzuki », est sans doute la plus utile et la plus facile à appliquer. La chimie de Suzuki est basée sur le couplage catalysé au palladium(0) d’un halogénure d’aryle ou de vinyle et d’un acide boronique arylique ou vinylique. Cette réaction, qui a été découverte à la fin des années 1970, gagne en popularité depuis 2000 et a presque complètement remplacé l’utilisation des composés organozinciques et organostanniques.

Ces cinq réactions nous racontent une histoire de tradition et mettent en lumière un flux d’innovation constant, mais souvent subtil. Parmi toutes ces réactions, trois sont restées fondamentalement les mêmes, une a vu son protocole d’application évoluer de manière importante, et une autre représente une transformation entièrement nouvelle.

De nouvelles découvertes comme le couplage croisé carbone-carbone permettraient de faire d’immenses progress et de modifier profondément le domaine de la chimie. Toutefois, l’innovation émerge habituellement de changements organiques apportés aux applications et aux conditions de réaction8 inspirés par la recherche dans des domaines connexes. La substitution nucléophile aromatique ainsi que la protection et la déprotection BOC n’ont pas changé, tandis que la synthèse des amides a bénéficié des progrès observés dans le domaine des peptides, où elle s’est avérée être la solution à un problème existant.

La robustesse, la flexibilité, la grande variété de substrats et l’étendue des conditions de réaction unifient ces réactions et expliquent leur popularité9. Néanmoins, l’importance d’autres transformations encore plus spécialisées ne peut être sous-estimée. Bien que ces dernières ne soient pas aussi fréquemment utilisées que les cinq précédentes, elles jouent néanmoins un role crucial dans un espace chimique qui serait autrement inaccessible9.

L’accessibilité des produits de départ, des blocs de construction et des réactifs continuera à jouer un rôle important dans l’évolution du domaine. Les marques Acros Organics et Alfa Aesar de Thermo Fisher Scientific offrent une gamme complète de produits chimiques fins, de réactifs et de produits chimiques essentiels. Ces produits sont offerts dans des petits et des grands formats pour aider les chimistes spécialistes de la synthèse organique, des premières étapes de la recherche et du développement jusqu’aux procédés avancés de chimie et de production.

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1. W. S. Knowles, (2002). Angew. Chem. Int. Ed. 41 (12): 1998–2007

2. R. D. Larsen et al. J. Org. Chem. 59, 6391 (1994)

3. P. Ball, Chemistry: Why synthesize? Nature 528, 327–329 (2015)

4. G. M. Whitesides, Angew. Chem. Int. Ed. 54, 3196–3209 (2015)

5. T. Laird, Org. Process Res. Dev. 14, 749 (2010)

6. J. Med. Chem. 2016, 59, 4443−4458

7. Chem. Commun. 1979, 20 (36): 3437-3440. Chemical Reviews 1979, 95 (7): 2457–2483. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1979, 0 (1): 866-867.

8. J.G. Donaire et al., J. Am. Chem. Soc., 140, 355-361 (2018)

9. J.Boström, et al., Nat Rev Drug Discov, 17, 709–727 (2018)

10. K.R. Campos et al., Science 363, 244 (2019)

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