Financement des NIH amenant les évaluations des risques génomiques à des populations plus diversifiées

Par Mike Howie

Les National Institutes of Health (NIH) fourniront un financement de 75 millions de dollars sur cinq ans pour appuyer la recherche génomique qui pourrait, à terme, aider les fournisseurs de soins de santé à évaluer, à gérer et même à anticiper le risque de maladie. Le financement sera versé au réseau électronique d’évaluation et de gestion des risques génomiques de l’Electronic Medical Record and Genomics (eMERGE), un groupe d’hôpitaux et d’universités répartis dans l’ensemble des États-Unis.

Le réseau eMERGE a été créée en 2007 avec cinq biobanques liées aux systèmes de dossiers médicaux électroniques pour mener des recherches génétiques à grande échelle et à haut rendement afin de faciliter la mise en œuvre de la médecine génomique et de fournir des soins médicaux plus informés aux patients. Au cours des trois premières phases de ses travaux, le réseau a utilisé des algorithmes phénotypiques électroniques pour plus de 100 000 participants afin de déterminer de manière électronique si un participant avait des maladies ou des traits spécifiques. Dans cette nouvelle phase de travaux, le réseau vise à développer des notes de risque de maladie plus complètes que celles actuellement disponibles et, surtout, applicables à une population plus diversifiée.

Notes de risque polygénique

Bien que tous les humains aient des séquences d’ADN presque identiques, chacun d’entre nous a des variantes génétiques qui nous rendent uniques. Parmi les quelque six milliards de lettres qui codent le génome humain, un individu aura quatre à cinq millions de variantes, qui peuvent toutes se produire chez d’autres. Bien que certaines de ces variantes influencent des choses comme l’apparence physique, d’autres influencent notre risque pour certaines maladies, ce qui nous rend plus ou moins susceptibles de tomber malades. En étudiant ces variantes dans de grandes populations, les chercheurs peuvent mieux comprendre le risque de développer une maladie chez un individu.

Certaines maladies, comme la fibrose kystique, sont causées par une seule variante sur un seul chromosome. D’autres peuvent être causées par des centaines, voire des milliers de variantes dans l’ensemble du génome. La maladie coronarienne, par exemple, est liée à 60 variantes. La plupart des maladies se situent quelque part dans le spectre entre ces maladies à un seul gène et ces maladies complexes.

En comparant les génomes des personnes avec et sans maladie complexe, les chercheurs peuvent identifier les variantes associées à ces maladies. Ils peuvent ensuite calculer les variantes qui sont communes dans les groupes de personnes avec une seule maladie. En effectuant une analyse statistique, les chercheurs peuvent établir une note de risque polygénique pour un individu, qui estime comment les variantes d’une personne influencent son risque relatif pour une certaine maladie.

Une lacune importante, cependant, est que les notes de risque polygénique ont été développées et validées dans des études qui impliquaient principalement des personnes d’ascendance européenne. Pour cette raison, les notes peuvent ne pas être exactes pour les personnes d’autres origines. Les notes ne tiennent pas non plus compte d’autres facteurs qui jouent un rôle dans le risque de maladie, notamment l’âge, les facteurs environnementaux, l’indice de masse corporelle, et plus encore, ce qui limite de façon similaire l’exactitude. Le réseau eMERGE prévoit de rassembler des données dans ces domaines afin de créer une méthode plus précise de notation des risques, qu’ils appellent « évaluation génomique des risques » ou « notation intégrée des risques ».

« Ce travail a le potentiel de transformer la façon dont nous évaluons le risque de maladie dans la pratique clinique », a déclaré Iftikhar Kullo, MD, de la Mayo Clinic.

Améliorer la diversité

Les sites cliniques du réseau eMERGE visent maintenant à mettre en œuvre et à valider des méthodes d’évaluation et de gestion des risques génomiques pour les maladies courantes, notamment les maladies coronariennes, la maladie d’Alzheimer et le diabète, qui peuvent être applicables dans la population en général. Pour cela, ils recrutent des patients de diverses populations, y compris des populations de minorités raciales ou ethniques, des populations mal desservies ou des populations qui ont des résultats médicaux plus défavorables.

Une partie du nouveau financement du réseau ira à six sites cliniques à diversité accrue. L’objectif de ces sites, qui inclus l’université de l’Alabama, l’Icahn School of Medicine at Mount Sinai, le Cincinnati Children’s Hospital Medical Center, l’université Columbia, l’Hôpital pour enfants de Philadelphie et le centre médical de l’Université de Washington, est de recruter 15 000 patients, dont 75 % ou plus d’ascendances ethniques diverses.

L’Hôpital pour enfants de Philadelphie (CHOP) est un atout pour le réseau, car il abrite à la fois la plus grande biobanque pédiatrique au monde et la plus grande biobanque au monde d’échantillons provenant de personnes d’ascendance africaine.

« Le CHOP occupe une place unique pour traiter spécifiquement les facteurs de risque et les résultats dans la communauté afro-américaine », a déclaré Hakon Hakonarson, MD, directeur du centre de génomique appliquée de l’hôpital, dans une interview au Philadelphia Business Journal. « Cette subvention porte sur les notes de risque polygénique dans les populations minoritaires, ce qui n’a jamais été examiné auparavant. »

« Un élément clé de cet effort sera de déterminer comment intégrer les données cliniques, les estimations des risques génomiques et les antécédents familiaux afin de formuler des recommandations en matière de gestion de la maladie », a déclaré James Cimino, MD, professeur de médecine et directeur de l’Informatics Institute de l’université d’Alabama à Birmingham (UAB). « Nous serons en mesure de tirer parti des forces de l’UAB en médecine de précision et en informatique pour atteindre cet objectif. »

Les fonds seront également versés à la Mayo Clinic, au centre médical de l’Université Vanderbilt, au Brigham and Women’s Hospital et à l’Université Northwestern. Ces sites cliniques recruteront environ 10 000 patients, dont 35 % ou plus d’ascendances ethniques diverses. Ensemble, les six sites cliniques à diversité accrue et les quatre sites cliniques recevront environ 61 millions de dollars de financement.

« Nous sommes ravis de participer à la phase IV du réseau eMERGE », a déclaré Iftikhar Kullo, MD, de la Mayo Clinic. « Ce travail a le potentiel de transformer la façon dont nous estimons le risque de maladie dans la pratique clinique. »

Collectivement, le réseau fournira une évaluation du risque génomique à 25 000 patients enfants et adultes. L’évaluation comprendra quatre composantes : une note de risque polygénique, les antécédents familiaux, le risque monogénique et les facteurs de risque cliniques. Grâce à ces évaluations, ils espèrent identifier les personnes présentant un risque inhabituellement élevé de contracter des maladies courantes et tester dans quelle mesure un risque mesurable peut contribuer à la prévention et au traitement précoce des maladies complexes communes.

Un effort coordonné

Le centre de coordination du réseau eMERGE à Vanderbilt recevra un financement de 13,4 millions de dollars. En tant que centre de coordination, Vanderbilt recueillera les évaluations des risques auprès des participants et traitera les échantillons biologiques pour le génotypage. Ils ont également invité l’Université Duke à faire partie du centre de coordination pour contribuer à cet effort. Duke utilisera son outil MeTree pour recueillir et interpréter les données sur les antécédents familiaux. Vanderbilt collaborera également avec le Broad Institute, qui développe un pipeline pour une notation de risque polygénique certifiée CLIA pour chacun des phénotypes que le réseau étudie.

Vanderbilt joue un rôle central dans le regroupement de la recherche de 10 systèmes de santé. L’université développe une infrastructure de données et de services centralisée qui permet à tous les sites de communiquer et de déposer des données dépersonnalisées dans une ressource de recherche financée par les NIH appelée le Genomic Data Science Analysis, Visualization, and Informatics Lab-space (AnVIL). Le centre de coordination organise également des groupes de travail pour les différents aspects du projet, y compris l’interprétation des résultats génétiques, le processus de retour des résultats, les implications éthiques et juridiques, l’intégration des systèmes de dossiers de santé électroniques et l’évaluation des résultats.

« Nous espérons être en mesure de démontrer qu’une évaluation génétique détaillée de chacun des participants aura une incidence significative sur les soins préventifs des participants », a déclaré Josh Peterson, MD, MPH, professeur d’informatique biomédicale à Vanderbilt, « soit en ayant une incidence sur les tests de dépistage et de surveillance effectués par leurs médecins, soit en modifiant leurs habitudes de santé s’ils présentent un risque particulièrement élevé de maladie complexe commune. »