Reconversion de médicaments : comment les molécules bioactives de grande qualité aident à accélérer la recherche de nouveaux traitements
Malgré les avancées en technologie et en notre compréhension de la biologie, la commercialisation d’un nouveau médicament prend maintenant plus de temps et devient de plus en plus dispendieuse. Parmi les estimations récentes les plus largement rapportées, le Tufts Center for the Study of Drug Development met le coût de la mise sur marché d’un seul médicament à environ 2,6 milliards de dollars américains en 2014. Ceci représente une hausse de 145 % pour cent par rapport à la décennie précédente.
Cependant, les profits pharmaceutiques ne sont pas la seule cause de la hausse continuelle des coûts de développement de médicaments. Ils sont une préoccupation majeure pour la santé humaine, limitant la capacité des développeurs de médicaments à réinvestir et adresser les besoins insatisfaits des patients. De plus, les défis supplémentaires tels l’essor du générique et des contrôles de prix de médicaments plus stricts menacent davantage la capacité des compagnies pharmaceutiques de récupérer les coûts de la recherche et développement, mettant en péril la viabilité du cheminement du développement de médicaments. Faisant face à ces défis croissants, les compagnies pharmaceutiques cherchent des moyens plus rapides et plus abordables afin de prendre en considération les besoins insatisfaits des patients.
Une solution potentielle qui fait tendance dans l’industrie est la reconversion de médicaments : l’exploitation de médicaments existants pour de nouvelles applications thérapeutiques. Cette approche étant de plus en plus utilisée afin de trouver de nouveaux traitements prometteurs dans quelques domaines clés, nous considérons comment la reconversion de molécules bioactives pourrait aider à accélérer le développement de médicaments.
De prime inattendue à stratégie rentable
La reconversion de médicaments n’est pas un nouveau concept. En fait, un nombre significatif de médicaments déjà sur le marché ou actuellement en essais cliniques ont été repositionnés pour des applications alternatives. Peut-être l’exemple le plus connu de reconversion de médicament est celui du sildénafil. Conçu à l’origine pour le traitement de l’angine et de l’hypertension, les effets secondaires involontaires du médicament ont été promptement notés, entraînant son repositionnement comme traitement pour la dysfonction érectile.
Aujourd’hui, la reconversion de médicaments n’est pas seulement un résultat inattendu — c’est une stratégie qu’on poursuit systématiquement afin de livrer plus de valeur aux budgets restreints de recherche et développement. Comme beaucoup est déjà connu des caractéristiques physico-chimiques et les profils de sécurité des molécules de médicaments existants, la reconversion peut simplifier une grande partie du processus de développement initial, économisant des ressources et du temps précieux aux compagnies pharmaceutiques et leur donnant une plus grande confiance qu’un médicament candidat livrera un retour sur investissement favorable.
La valeur des molécules bioactives
Bien que la reconversion de médicaments peut offrir un raccourci au stade de développement, des structures prometteuses doivent encore être découvertes. Afin d’identifier rapidement des structures viables, les molécules bioactives, incluant une gamme diverse de médicaments existants et d’échafaudages les plus utilisés, doivent être testées. Essentiellement, ces structures doivent offrir de bonnes propriétés ADME (absorption, distribution, métabolisme, et excrétion) et de faibles toxicités afin de supporter les efforts subséquents de développement.
Les composés hétérocycliques sont des composés cycliques dont le carbone et au moins un autre élément font part de leur structure en anneau. Leur structure générale ressemble à des composés cycliques organiques contenant des anneaux uniquement formés de carbone. Trois exemples de médicaments qui contiennent des hétérocycles sont la vincristine (Figure 1), le cabazitaxel (Figure 2), et l’olaparib (Figure 3), qui sont tous utilisés pour traiter différents types de cancers.
La présence d’hétéroatomes tels l’azote, l’oxygène, ou le soufre donne aux composés hétérocycliques des propriétés physiques et chimiques distinctes. Les structures hétérocycliques ont des caractéristiques structurales extrêmement importantes dans les composés bioactifs et sont fortement valorisées pour la conception de médicaments. Les hétérocycles se trouvent dans les structures d’environ deux tiers des 100 meilleurs médicaments, donc ils sont un point central fiable dans les efforts de reconversion. L’usage de molécules bioactives avec ces structures peut alors être une façon très efficace et rapide d’identifier les molécules existantes ou nouvelles pour de nouveaux traitements à budget limité.
Exemple d’application : utiliser les composés bioactifs hétérocycliques
Un accent sur les molécules bioactives incorporant les éléments structuraux hétérocycliques a donné des résultats prometteurs dans divers domaines thérapeutiques, incluant celui des maladies neurodégénératives.
Les maladies dégénératives liées au vieillissement comme la démence ont longtemps été un point central de recherche pour l’industrie pharmaceutique. Cependant, malgré des décennies de recherche et l’allocation de ressources considérables vers le développement de traitements innovateurs, l’impact thérapeutique reste limité. Cette lenteur du progrès se fait encore plus décevante par le défi de traduire en milieu clinique quelques médicaments qui se sont révélés très prometteurs en laboratoire.
Plusieurs maladies neurodégénératives, incluant l’Alzheimer, le Parkinson, et les maladies liées aux prions, sont caractérisées par l’accumulation de protéines anormalement repliées dans le cerveau, qui semblent empêcher la production de protéines essentielles au bon fonctionnement du cerveau. Selon une percée importante rapportée en 2013, une équipe du « Medical Research Council » 1 au Royaume-Uni a utilisé un médicament expérimental pour arrêter les signes de neurodégénération dans les modèles souris de maladie à prions en redémarrant la synthèse protéique. Cependant, malgré ces premiers résultats prometteurs, le composé a ensuite été jugé toxique au pancréas et alors ne pouvait pas avancer aux essais cliniques.
Cherchant à trouver d’autres composés qui montreraient des effets neuroprotecteurs similaires, l’équipe a ensuite testé plus de 1000 molécules de la collection de criblage du « National Institute for Neurological Disorders and Stroke » — environ le trois quarts desquels étaient des médicaments approuvés par la FDA. Un des composés identifiés, le trazodone, était un médicament hétérocyclique déjà approuvé par la FDA pour le traitement de la dépression. Il a été établi que le composé prévenait les dommages aux cellules cérébrales chez les souris avec une maladie à prions et rétablissait même la mémoire chez les souris ayant une forme de démence. Il s’agissait alors d’un composé prometteur sur lequel il fallait poursuivre les études.
Bien qu’une étude récente de dossiers électroniques de patients au Royaume-Uni a établi aucun lien entre l’utilisation de trazodone et un risque réduit de démence, cet exemple souligne comment les molécules bioactives peuvent être criblées et étudiées afin de déterminer rapidement s’il y a des médicaments candidats prometteurs pour des recherches plus approfondies.
Développement de médicaments
Puisque l’industrie pharmaceutique a besoin de façons plus rapides et efficaces de mettre sur le marché des médicaments efficaces, plusieurs développeurs de médicaments portent leur attention au potentiel thérapeutique inexploré des médicaments existants. Étant donné l’importance pharmacologique et la présence répandue de fractions hétérocycliques dans les médicaments, des recherches qui se concentrent sur ces genres de structures pourraient aider à accélérer l’identification de médicaments prometteurs.
Thermo Fisher Scientific offre une collection compréhensive de molécules à base de structures hétérocycliques et d’échafaudages fréquemment utilisés au travers des marques Acros Organics et Alfa Aesar. Ces structures bioactives fortement pertinentes sont offertes en quantités idéales pour la recherche et sont conçues afin d’assister les compagnies pharmaceutiques à mieux faire valoir leurs ressources puisque la collection comprend les caractéristiques structurales les plus prometteuses. Nous offrons également des librairies de criblage pour les étapes initiales de la découverte de médicaments avec la gamme de produits Maybridge.
Références
1. Oral Treatment Targeting the Unfolded Protein Response Prevents Neurodegeneration and Clinical Disease in Prion-Infected Mice, Julie A. Moreno et al., Science Translational Medicine, 09 Oct 2013: Vol. 5, Issue 206, pp. 206ra138, DOI: 10.1126/scitranslmed.3006767
