Conception basée sur la structure : Une voie vers un vaccin universel contre le coronavirus
Par Mark Miller
Le 3 janvier 2020, la cause de plusieurs cas de pneumonie dans la ville de Wuhan, en Chine, a été confirmée comme étant un nouveau betacoronavirus. Trois jours plus tard, Jason McLellan, Ph. D., professeur de biosciences moléculaires à l’Université du Texas, Barney Graham, Ph. D., immunologiste et virologue aux National Institutes of Health (NIH), et leurs collègues ont accepté de déterminer la structure du virus et d’aider à développer un vaccin. Selon l’article « Jason McLellan : the scientist stopping coronavirus in its tracks » écrit par Rebecca Pool, Ph. D. et publié dans Wiley Analytical Science, le génome du virus a été séquencé et les chercheurs connaissaient leurs prochaines étapes en seulement quatre jours.
M. McLellan et ses collègues ont été en mesure de réagir aussi rapidement grâce à des années de travail pour développer des vaccins basés sur la structure pour combattre des maladies comme la COVID-19. Voici un aperçu de la manière dont ils y sont parvenus et de ce qui les attend.
Capter la protéine
Vers 2008, M. McLellan a commencé à travailler sur les structures des protéines du VIH. Il a ensuite fait équipe avec M. Graham au centre de recherche sur les vaccins du NIH pour appliquer une approche fondée sur la structure au virus respiratoire syncytial (VRS). En 2013, ils ont utilisé la cristallographie aux rayons X pour comprendre la structure de la protéine de fusion du VRS et la manière dont elle changeait d’état pour infecter les cellules. Ils ont pu capter la protéine dans son état de préfusion pour empêcher la transmission et développer un premier vaccin.
« Nous étions tous très excités », a déclaré M. McLellan. « Nous avions utilisé des informations structurelles pour créer un antigène de vaccin supérieur à tout ce qui avait été créé jusqu’alors. » Selon l’article de Mme Pool, c’est cette découverte qui a jeté les bases des travaux qui allaient être réalisés sur le virus SRAS-CoV-2.
« Nous avions utilisé des informations structurelles pour créer un antigène de vaccin supérieur à tout ce qui avait été créé jusqu’alors. »
Mutation 2P
M. McLellan a quitté le NIH pour diriger un laboratoire au Dartmouth College. C’est là qu’avec son équipe, ils ont rencontré le syndrome respiratoire du Moyen-Orient (SRMO), un betacoronavirus similaire au SRAS.
Les protéines de fusion du VRS et du SRMO sont ancestralement apparentées et ont un pli similaire dans une partie, alors nous nous sommes dit « tentons le coup », se souvient M. McLellan. « Je pense qu’à l’époque du SRMO, nous avions anticipé une autre épidémie de coronavirus et nous avons donc commencé à travailler rapidement sur ce dossier. Comme pour le VRS, nous savions que nous voulions stabiliser cette protéine de pointe, fabriquer des antigènes vaccinaux et isoler les anticorps. »
Mais il y avait un problème. Les protéines de pointe du SRMO ne se cristallisaient pas, ce qui excluait les études de cristallographie aux rayons X. L’équipe s’est alors tournée vers la microscopie cryo-électronique avec l’aide du spécialiste Andrew Ward du Scripps Research Institute.
En appliquant la nouvelle technique ainsi que les connaissances sur le coronavirus humain HKU1, M. McLellan et son équipe sont devenus les premiers à résoudre une protéine de pointe du coronavirus humain avec HKU1. À partir de là, ils ont stabilisé la protéine de pointe SRMO en utilisant de la proline pour remplacer deux des résidus de la protéine, une substitution d’acide aminé connue sous le nom de mutation 2P.
La voie à suivre
La mutation 2P s’est révélée être un progrès essentiel lorsque M. McLellan, aujourd’hui à l’Université du Texas, et les autres chercheurs se sont attaqués au SRAS-CoV-2.
« Le SRAS-CoV-2 était un betacoronavirus et était très similaire au premier coronavirus du SRAS, ce qui a permis de développer rapidement un vaccin », a déclaré M. McLellan. En un peu plus d’un mois, l’équipe a obtenu les résultats dont les chercheurs avaient besoin pour développer un vaccin basé sur la mutation 2P.
Ils avaient également découvert que la proline pouvait être ajoutée aux pics protéiques d’autres coronavirus, offrant ainsi la possibilité d’un vaccin universel – un vaccin unique qui pourrait protéger contre de nombreuses variantes du SRAS-CoV-2 et des coronavirus émergents.
Depuis leurs premiers travaux, quatre molécules de proline supplémentaires ont été ajoutées à la structure pour donner naissance à une protéine de pointe plus stable, appelée HexaPro. Elle est utilisé dans plus de 100 laboratoires dans le monde pour la recherche sur la COVID-19, y compris le développement de vaccins.
M. McLellan et son équipe continuent d’étudier les coronavirus et de rechercher un vaccin universel. Ils étudient en particulier la sous-unité S2 du virus, une cible importante pour le développement de vaccins qui est commune à plusieurs coronavirus.
Mark Miller est un rédacteur de Thermo Fisher Scientific.
